Esiste una necessità clinica di terapie per i pazienti COVID-19 con insufficienza respiratoria ipossiemica acuta la cui mortalità a 60 giorni rimane al 30-50%.
Aviptadil ( Zyesami ), un neuropeptide protettivo polmonare, e Remdesivir ( Veklury ), un profarmaco nucleotidico di un analogo dell’adenosina, sono stati confrontati con placebo tra i pazienti con insufficienza respiratoria ipossiemica acuta da COVID-19.
TESICO era uno studio randomizzato su Aviptadil e Remdesivir, rispetto a placebo, condotto in 28 Centri negli Stati Uniti.
I pazienti adulti ospedalizzati erano idonei per lo studio se presentavano insufficienza respiratoria ipossiemica acuta dovuta a infezione confermata da SARS-CoV-2 e si trovavano entro 4 giorni dall'insorgenza dell'insufficienza respiratoria.
I partecipanti potevano essere assegnati in modo casuale a entrambi i trattamenti dello studio o a uno solo degli agenti.
Per ciascun Centro, la randomizzazione è stata stratificata in base alla gravità della malattia ( ossigeno nasale ad alto flusso o ventilazione non-invasiva versus ventilazione meccanica invasiva o ossigenazione extracorporea a membrana ECMO ) e sono stati definiti 4 strati in base all’idoneità a Remdesivir e Aviptadil, come segue: 1, eleggibili per la randomizzazione ad Aviptadil e Remdesivir; i partecipanti sono stati assegnati in modo equamente casuale ad Aviptadil più Remdesivir per via endovenosa, Aviptadil più Remdesivir placebo, Aviptadil placebo più Remdesvir, o Aviptadil placebo più Remdesivir placebo; 2, idonei per la randomizzazione ad Aviptadil solo perché Remdesivir era stato somministrato prima della randomizzazione; 3, idonei per la randomizzazione ad Aviptadil solo perché Remdesivir era controindicato; 4, idonei per la randomizzazione a Remdesivir solo perché Aviptadil era controindicato.
Aviptadil è stato somministrato come infusione giornaliera di 12 ore per 3 giorni, con un target di 600 pmol/kg il giorno 1 dell'infusione, 1.200 pmol/kg il giorno 2 e 1.800 pmol/kg il giorno 3.
Remdesivir è stato somministrato con una dose di carico di 200 mg, seguito da dosi di mantenimento giornaliere di 100 mg per un ciclo totale fino a 10 giorni.
Per i partecipanti assegnati al placebo per entrambi gli agenti, il placebo salino corrispondente è stato somministrato in volumi identici.
Per entrambi i confronti tra trattamenti, l'esito primario, valutato al giorno 90, era un esito ordinale di sei categorie: 1, a casa ( definita come il tipo di residenza prima del ricovero ospedaliero ) e senza Ossigeno ( guarito ) per almeno 77 giorni; 2, a casa e senza Ossigeno per 49-76 giorni; 3, a casa e senza Ossigeno per 1-48 giorni; 4, non-ricoverato in ospedale ma con Ossigeno supplementare o non-a-casa; 5, ricoverato in ospedale o in hospice; 6, deceduto.
La mortalità fino al giorno 90 era un esito secondario chiave.
Il Comitato indipendente di monitoraggio dei dati e della sicurezza ha raccomandato di interrompere lo studio su Aviptadil il 25 maggio 2022, per inutilità.
Il 9 giugno 2022, lo sponsor ha interrotto lo studio su Remdesivir a causa della lentezza dell'arruolamento.
Nel periodo aprile 2021 e maggio 2022 sono stati arruolati 473 partecipanti allo studio. Per il confronto con Aviptadil, 471 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale ad Aviptadil o ad un placebo abbinato.
La popolazione intention-to-treat modificata ( mITT ) comprendeva 461 partecipanti che avevano ricevuto almeno un'infusione parziale di Aviptadil ( 231 partecipanti ) o Aviptadil placebo ( 230 partecipanti ).
Per il confronto con Remdesivir, 87 partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a Remdesivir o al placebo abbinato e tutti hanno ricevuto un'infusione di Remdesivir ( 44 partecipanti ) o Remdesivir placebo ( 43 partecipanti ).
Sono stati inclusi 85 partecipanti nelle analisi mITT per entrambi gli agenti. Per il confronto tra Aviptadil e placebo, l’età mediana era di 57 anni, 178 dei 461 partecipanti ( 39% ) erano donne e 246 (53%) erano neri, ispanici, asiatici o altro ( rispetto a 215 partecipanti bianchi, 47% ).
In tutto 431 dei 461 partecipanti ( 94% ) erano in terapia intensiva al basale, con 271 ( 59% ) che ricevevano Ossigeno nasale ad alto flusso o ventilazione non-invasiva, 185 ( 40% ) che ricevevano ventilazione meccanica invasiva e 5 ( 1% ) che ricevevano ossigenazione extracorporea a membrana.
L'odds ratio ( OR ) di trovarsi in una categoria migliore dell'endpoint primario di efficacia per Aviptadil rispetto al placebo al giorno 90, da un modello stratificato per gravità della malattia al basale, è stato pari a 1.11 ( P=0.54 ).
Al giorno 90, erano morti 86 partecipanti nel gruppo Aviptadil e 83 nel gruppo placebo.
La percentuale cumulativa di decessi fino al giorno 90 è stata del 38% nel gruppo Aviptadil e del 36% nel gruppo placebo ( hazard ratio, HR=1.04; P=0.78 ).
L'esito primario di sicurezza di morte, eventi avversi gravi, insufficienza d'organo, infezioni gravi o eventi avversi di grado 3 o 4 fino al giorno 5, si è verificato in 146 su 231 pazienti ( 63% ) nel gruppo Aviptadil, rispetto a 129 su 230 pazienti ( 56% ) nel gruppo placebo ( OR=1.40; P=0.10 ).
Tra i pazienti con insufficienza respiratoria ipossiemica acuta associata a COVID-19, Aviptadil non ha migliorato significativamente gli esiti clinici fino al giorno 90 rispetto al placebo.
La dimensione del campione inferiore a quella pianificata per lo studio sul Remdesivir non ha consentito di trarre conclusioni definitive in merito alla sicurezza o all’efficacia. ( Xagena2023 )
Brown SM et al, Lancet Respiratory Medicine 2023; 11: 791-803
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