La via del complemento è un potenziale bersaglio per il trattamento della forma grave di COVID-19.
Sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Ravulizumab ( Ultomiris ), un inibitore della proteina C5, elemento della cascata terminale del complemento, nei pazienti ricoverati in ospedale con grave forma di COVID-19 che richiedono ventilazione meccanica invasiva o non-invasiva.
Lo studio di fase 3, multicentrico, in aperto, randomizzato e controllato ALXN1210-COV-305 ha arruolato pazienti adulti di età maggiore o uguale a 18 anni provenienti da 31 ospedali in Francia, Giappone, Spagna, Regno Unito e Stati Uniti.
I pazienti eleggibili avevano una diagnosi confermata di infezione da virus SARS-CoV-2 che richiedeva il ricovero in ospedale e ventilazione meccanica invasiva o non-invasiva, con polmonite grave, danno polmonare acuto o sindrome da distress respiratorio acuto confermata da tomografia computerizzata ( CT ) o raggi X.
Sono stati assegnati in modo casuale i partecipanti a ricevere Ravulizumab per via endovenosa più la migliore terapia di supporto o la sola migliore terapia di supporto.
La randomizzazione è avvenuta con stratificazione in base allo stato di intubazione.
Dosi endovenose di Ravulizumab basate sul peso corporeo sono state somministrate nei giorni 1, 5, 10 e 15.
L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza basata sulla mortalità per tutte le cause al giorno 29 nella popolazione intention-to-treat ( ITT ).
Gli endpoint di sicurezza sono stati analizzati in tutti i pazienti assegnati in modo casuale al gruppo Ravulizumab più migliore terapia di supporto che hanno ricevuto almeno una dose di Ravulizumab, e in tutti i pazienti assegnati in modo casuale al gruppo migliore terapia di supporto.
Lo studio è stato interrotto all'analisi provvisoria per futilità.
Nel priodo 2020-2021, 202 pazienti sono stati arruolati nello studio e assegnati in modo casuale a Ravulizumab più migliore terapia di supporto o a migliore terapia di supporto.
In tutto 201 pazienti sono stati inclusi nella popolazione intention-to-treat [ ITT ] ( 135 nel gruppo Ravulizumab più migliore terapia di supporto e 66 nel gruppo migliore terapia di supporto ).
Il gruppo Ravulizumab più migliore terapia di supporto comprendeva 96 uomini ( 71% ) e 39 donne ( 29% ) con un'età media di 63.2 anni; il gruppo migliore terapia di supporto comprendeva 43 uomini ( 65% ) e 23 donne ( 35% ) con un'età media di 63.5 anni.
La maggior parte dei pazienti ( 113 su 135, 84% nel gruppo Ravulizumab più migliore terapia di supporto e 53 su 66, 80% nel gruppo migliore terapia di supporto ) erano sottoposti a ventilazione meccanica invasiva al basale.
Le stime di sopravvivenza globale basate su imputazione multipla sono state del 58% per i pazienti trattati con Ravulizumab più migliore terapia di supporto e del 60% per i pazienti trattati con migliore terapia di supporto ( analisi di Mantel-Haenszel: differenza di rischio -0.0205; P=0.61 ).
Nella popolazione di sicurezza, 113 su 127 pazienti ( 89% ) nel gruppo Ravulizumab più migliore terapia di supporto e 56 su 67 ( 84% ) nel gruppo migliore terapia di supporto hanno avuto un evento avverso emergente dal trattamento.
Di questi eventi, infezioni ed infestazioni ( 73 pazienti, 57%, vs 24, 36% ) e disturbi vascolari ( 39, 31%, vs 12, 18% ) sono stati osservati più frequentemente nel gruppo Ravulizumab più migliore terapia di supporto rispetto al gruppo trattato con migliore terapia di supporto.
In tutto 5 pazienti hanno manifestato eventi avversi gravi considerati correlati a Ravulizumab. Questi eventi sono stati batteriemia, trombocitopenia, emorragia esofagea, polmonite criptococcica e piressia in un paziente ciascuna.
L'aggiunta di Ravulizumab alla migliore terapia di supporto non ha migliorato la sopravvivenza o altri esiti secondari.
I risultati sulla sicurezza erano coerenti con il profilo di sicurezza noto di Ravulizumab nelle sue indicazioni approvate.
Nonostante la mancanza di efficacia, lo studio ha aggiunto valore per la ricerca futura sulle terapie del complemento nelle malattie critiche, dimostrando che l’inibizione di C5 può essere ottenuta nei pazienti gravemente malati. ( Xagena2023 )
Annane D et al, Lancet Respiratory Medicine 2023; 11: 1051-1063
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